Onkolitik virüs klinik araştırmaları: Çin’e başvurmadan önce neleri kontrol etmelisiniz?

Onkolitik virüs araştırmasına katılmak için Çin’e gitmeyi düşünüyorsanız, önce ürünün tam adını, araştırma kayıt numarasını ve sizi kabul edecek merkezi öğrenin. Sizi takip eden onkoloji doktorunuzdan ve araştırma ekibinden hastalığınızı, mevcut tedavi seçeneklerini ve katılım koşullarını birlikte değerlendirmelerini isteyin. Araştırmanın kayıtlı olması, o merkezde şu anda kontenjan bulunduğu veya sizin koşulları karşıladığınız anlamına gelmez. Yola çıkmadan ve ödeme yapmadan önce uygulama takvimini, bakım verenlerin korunmasını, masrafları ve araştırmadan ayrıldıktan sonraki tedavi düzenini de netleştirin.

Okurken dikkat edilecek noktalar

• Onkolitik virüsler; temel alınan virüs, yapılan değişiklikler ve uygulama yolları bakımından farklılık gösterir. Bir araştırmanın sonuçları doğrudan başka bir ürüne veya kanser türüne uygulanamaz.
• Tedavi planı tümör içine enjeksiyon gerektiriyorsa, doktor lezyona güvenli biçimde ve gerektiğinde tekrar tekrar iğneyle girilip girilemeyeceğini de değerlendirmelidir. Görüntüleme raporunda “lezyon var” yazması, enjeksiyon yapılabileceği anlamına gelmez.
• Ateş veya enfeksiyon belirtileri gelişirse hemen tedavi ya da araştırma ekibiyle iletişime geçin ve kişisel acil durum planınızı uygulayın. Ekibe ulaşamıyorsanız veya durumunuz ağırsa en yakın acil servise başvurun; sağlık çalışanlarına ürünün adını ve araştırma ekibinin bilgilerini verin.[11] Yaradan sızıntı olması veya lezyonun büyümesi de gecikmeden bildirilmelidir. Bunların normal bir tepki ya da tedavinin işe yaradığının göstergesi olduğuna kendiniz karar vermeyin.
• Seyahate karar vermeden önce enjeksiyon bölgesinin bakımı, virüsün vücuttan atılması ve temas eden kişilerin korunması hakkında yazılı talimatları; ayrıca acil durum ve ülkeler arası takip için iletişim bilgilerini alın.

Önce hangi tedavinin sunulduğunu doğrulayın

Onkolitik virüsler, tümör hücrelerini enfekte edip yok etmek amacıyla seçilir veya değiştirilir. Bazılarında tümöre karşı bağışıklığı harekete geçirmek de amaçlanır. Ancak yalnızca kanser hücrelerini etkileyecekleri veya her kişide etkili olacakları garanti değildir.

Tedaviyi sunan taraftan ürünün adını, virüs türünü ve yapılan değişiklikleri, çoğalıp çoğalamadığını, uygulama yolunu, tek başına mı yoksa başka ilaçlarla birlikte mi verileceğini, hedeflenen hastalığı ve tedavinin hangi aşamasında kullanılacağını yazılı olarak isteyin. Yalnızca “yeni nesil virüs” ifadesine veya laboratuvar sonuçlarına bakmak yerine, bu tedavi planına karşılık gelen insan araştırmalarını talep edin.

Ruhsatlı ürünler, onay kapsamı dışındaki kullanım ve klinik araştırmalar ayrı ayrı doğrulanmalıdır. Örneğin, Çinli Shanghai Pharmaceuticals şirketinin 2023 tarihli duyurusunda, rekombinant insan adenovirüsü tip 5 enjeksiyonunun (安柯瑞) daha önce Çin’de ileri evre nazofarenks kanseri için onaylandığı belirtilmiştir. Aynı duyuruda söz edilen malign asit kullanımına ise o tarihte klinik araştırma yürütme izni verilmiştir. Bu duyuru, Çin’deki güncel ilaç onay bilgilerinin, en son ürün bilgisinin veya hastanenin ilacı sağlayabildiğine dair teyidinin yerini tutmaz; başka kanser türleri için onay verildiğini de göstermez. Hastaneden güncel onay numarasını, Çince ürün bilgisinin tamamını, kesin kullanım endikasyonlarını ve önerilen tedavi planını isteyin. Kullanım, ürün bilgisinin kapsamı dışındaysa tedavinin dayanağını, bilgilendirilmiş onamı ve masrafları netleştirin.

ABD’deki T-VEC (IMLYGIC) farklı bir üründür. ABD ürün bilgisine göre, ilk ameliyattan sonra tekrarlayan ve cerrahi olarak çıkarılamayan melanomun deri, deri altı veya lenf düğümü lezyonlarının bölgesel tedavisinde kullanılır. Genel sağkalımı iyileştirdiği veya iç organ metastazlarını etkilediği kanıtlanmamıştır. Bu bilgi, Çin’de onaylandığının veya başka virüslerin etkili olduğunun kanıtı olarak kullanılamaz.[1–3]

Çin’deki araştırmayı ve merkezin başvuru kabul edip etmediğini nasıl doğrularsınız?

1. Tedaviyi sunan taraftan araştırmanın tam adını, kayıt numarasını, destekleyicisini, başvurulacak hastanenin ve yerleşkesinin tam adını ve araştırmacının adını isteyin. İlaç ruhsatlandırmasına yönelik klinik araştırmaları, Çin İlaç Klinik Araştırmaları Kayıt ve Bilgi Duyuru Platformu üzerinden numarayla arayarak ürün, hastalık, araştırma fazı, merkez ve araştırmanın durumunu kontrol edebilirsiniz.[4]
2. Hastanenin kamuya açık resmî iletişim kanalları üzerinden o merkezin klinik araştırma ekibine ulaşın. Kayıt bilgilerinin mevcut katılımcı grubuyla örtüşüp örtüşmediğini, hâlâ kontenjan olup olmadığını, yurt dışından hasta kabul edilip edilmediğini ve ön tarama için hangi belgelerin gerektiğini doğrulayın. Kayıt bilgileri gecikmeli güncellenebilir. Araştırmanın genel olarak katılımcı alıyor olması, her merkezin veya katılımcı grubunun başvuruya açık olduğu anlamına gelmez.
3. Hasta bilgilendirilmiş onam formunun en güncel sürümünü isteyin. Araştırmanın amacını, rastgele gruplandırmayı ve kontrol grubunu, seçilebilecek standart tedavileri, olası yararları ve riskleri netleştirin. Bu merkezin etik incelemesini ve araştırmanın yürütülmesine ilişkin bilgileri doğrulayın. Açıklanmayan ücretler varsa veya araştırmanın kimliğini doğrulayacak bilgiler sağlanamıyorsa ödeme ve seyahat işlemlerini durdurun.

Araştırma türleri ve kayıt kanalları farklı olabilir. Başka bir kayıt numarası verildiyse araştırma ekibinden kayıt platformunu, etik incelemeyi ve bunların söz konusu araştırmayla bağlantısını açıklamasını isteyin. Kayıtlı olmak tek başına etkinliği kanıtlamaz, güvenliği garanti etmez ve araştırmacının nihai uygunluk değerlendirmesinin yerini tutmaz.

Uygunluğun ön değerlendirmesi için hangi belgeler hazırlanmalı?

Önce belgelerinizi sizi takip eden doktorunuza ve araştırma ekibine iletin; ilaçlarınızı kendiniz bırakmayın. Uzaktan ön tarama yapılıp yapılamayacağını ve hangi tetkiklerin merkezde tekrarlanması gerektiğini sorun.

• Hastalık ve tedavi geçmişi: Patoloji raporu ve gerektiğinde preparatlar veya parafin bloklar; evreleme ve tanı kayıtları; ameliyat, radyoterapi ve ilaç tedavilerinin adları, başlangıç ve bitiş tarihleri, etkileri ve yan etkileri; steroidler, bağışıklık baskılayıcılar ve antiviral ilaçlar dâhil güncel ilaç listeniz.
• Lezyonlar ve genel sağlık durumu: En son görüntüleme raporları ve orijinal görüntüler, lezyonların yerleri ve belirtiler, yakın tarihli tam kan sayımı ile karaciğer ve böbrek fonksiyonları gibi tetkikler. Araştırma ekibi, hastalığın ölçülebilir olup olmadığını ve uygulamanın güvenliğini protokole göre değerlendirmelidir.
• Enfeksiyonlar ve evdeki durum: Mevcut veya geçmiş enfeksiyonları, bağışıklık yetersizliğini, nakil öyküsünü, otoimmün hastalıkları, gebelik veya emzirmeyi ve aynı evde yaşayanlar arasında hamile, yenidoğan ya da bağışıklığı zayıf kişiler bulunup bulunmadığını eksiksiz bildirin. Özel kısıtlamalar ürüne ve protokole göre değişir.

Tümör içine enjeksiyon yapılacaksa doktordan hedeflenen lezyonu görüntüler üzerinde göstermesini isteyin. Ultrason veya BT gibi yöntemlerle görüntüleme rehberliği gerekip gerekmediğini, olası kanamayı veya komşu organ hasarını, aynı bölgeye tekrar iğneyle girilip girilemeyeceğini ve işlem sonrası ağrı, enfeksiyon ya da sızıntıyla kimin ilgileneceğini açıklamasını isteyin. Derindeki lezyonlarla elle hissedilebilen deri altı nodüllerinin işlem açısından sorunları farklıdır. Damar yoluyla uygulama gibi diğer yolların kendilerine özgü uygunluk koşulları ve riskleri vardır; tümör içine enjeksiyon koşulları bunlara doğrudan uygulanamaz.

Araştırma protokolü, önceki tedavinin bitiminden sonra belirli bir süre geçmesini gerektirebilir. Koşulları karşılamak için mevcut tedavinizi kendiniz kesmeyin: Araştırma doktoru ve sizi takip eden doktor birlikte bu aranın gerekli olup olmadığını, bekleme döneminin risklerini ve geçiş dönemi tedavi planını değerlendirmelidir. Nihai uygunluğa yalnızca araştırma ekibi, tüm tarama sonuçlarını birlikte değerlendirerek karar verebilir.[5]

Etkinlik kanıtlarını ve riskleri nasıl değerlendirmelisiniz?

Önce araştırmacıya şunu sorun: Bu sonuçlar aynı virüs, aynı kanser türü, benzer bir tedavi aşaması ve aynı uygulama yolu veya ilaç kombinasyonu için mi geçerli? Hayvan deneyleri, virüsün tümörde saptanması veya bağışıklık göstergelerindeki değişiklikler mekanizmayı açıklamaya yardımcı olabilir; ancak hastaların daha uzun yaşadığını doğrudan kanıtlamaz. Erken dönem küçük araştırmalar genellikle öncelikle güvenliği, dozu ve ilk tedavi yanıtlarını inceler. Kontrol grubunun bulunup bulunmaması, katılımcı sayısı ve tümördeki küçülmenin doğrulanıp doğrulanmaması sonuçların yorumunu etkiler.

Örneğin, 692 kişinin katıldığı, melanomda yürütülen randomize bir faz III araştırmada T-VEC ile pembrolizumab kombinasyonu, plasebo ile pembrolizumab kombinasyonuyla karşılaştırılmış; hastalık ilerlemeden geçen sürede veya genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gösterilmemiştir. Bu sonuç, incelenen kombinasyon ve hasta grubu için geçerlidir. Tüm onkolitik virüs kombinasyonlarının etkisiz olduğu sonucuna varılamaz; erken dönemde görülen “bağışıklık sinerjisi” de başka kombinasyonların kesinlikle etkili olacağını göstermez.[6]

Araştırma ekibinden daha önce gözlenmiş istenmeyen olaylarla bu ürün için hâlâ araştırılmakta olan riskleri ayırmasını ve aşağıdakileri yazılı olarak açıklamasını isteyin:

• Ateş, titreme, halsizlik veya enjeksiyon yerinde ağrı olduğunda hangi durumlarda hemen iletişime geçilmeli, ne zaman acile gidilmeli? Enfeksiyon ve diğer komplikasyonların dışlanmasından kim sorumlu?
• Virüsün neden olabileceği enfeksiyonlar, bölgesel yara sorunları, ilgili organ hasarları ve birlikte verilen ilaçların ek riskleri neler? Hangileri bilinen olaylar, hangileri henüz belirsiz?
• Uygun bir antiviral kurtarma tedavisi varsa ne zaman kullanılmalı, nereden temin edilebilir ve araştırma tedavisini etkileyebilir mi?
• Hangi durumlarda uygulamaya ara verilmeli veya uygulama sonlandırılmalı? Ciddi bir istenmeyen olay gelişirse hangi hastane tedavi sağlayacak ve araştırmacıya nasıl ulaşılacak?

Enjeksiyondan sonra lezyonda iltihabi değişiklikler oluşabilir; ancak gerçek hastalık ilerlemesi de olabilir. Araştırma ekibi, enjeksiyon yapılan ve yapılmayan lezyonların ayrı ayrı nasıl değerlendirileceğini, hangi görüntüleme ölçütlerinin kullanılacağını, doğrulama için yeniden inceleme gerekip gerekmediğini ve belirtiler kötüleşirse veya organlar etkilenirse ne yapılacağını açıklamalıdır. Tümör büyümesini kendiniz yalancı ilerleme olarak yorumlamayın ve bildirmek için bir sonraki randevuyu beklemeyin.

Yola çıkmadan korunma, masraflar ve sonraki bakımı netleştirin

Önce ürüne özel yazılı korunma talimatlarını alın. Virüsün “vücuttan atılması”, ürünün yara, salgılar veya dışkı ve idrar gibi yollarla vücut dışına çıkabilmesini ifade eder. Bu, virüsün vücut içindeki dağılımından farklıdır. Bulaşıp bulaşmayacağı ve korunma yöntemleri ürüne bağlıdır.[7] Hasta ve bakım veren birlikte araştırma hemşiresine şunları sormalıdır: Enjeksiyon yeri nasıl kapatılıp temizlenmeli, çıkarılan pansuman malzemeleri nasıl atılmalı, vücut sıvılarıyla temas veya cinsel ilişki konusunda hangi kısıtlamalar var, sızıntı ya da kazara temas olursa ne yapılmalı ve önlemler ne kadar sürdürülmeli? Evde hamile, yenidoğan veya bağışıklığı zayıf biri varsa ekibe önceden haber verin ve uygun bir bakım veren ayarlayın. Başka ürünler için belirlenen korunma sürelerini kendinize uygulamayın.

Takvimi ve masrafları listeleyin. Merkezden tarama, biyopsi, her enjeksiyon ve gözlem dönemi, yara bakımı, virüs testleri, kontrol görüntülemeleri, kombinasyon tedavisi ve takip zamanlarını listelemesini isteyin. Hangi işlemler için Çin’de kalmanız gerektiğini, hangilerinin ülkenize döndükten sonra doktorunuz tarafından yapılabileceğini belirtmesini sağlayın.

Çin’de ilaç klinik araştırmalarının destekleyicileri ve araştırma kurumları, katılımcılardan klinik araştırmayla ilgili ücret alamaz. Proje, Biyomedikal Yeni Teknolojilerin Klinik Araştırmaları ve Klinik Uygulamaya Aktarılmasının Yönetimi Hakkında Yönetmelik kapsamındaki bir klinik araştırmaysa, başlatıcı kurum ve klinik araştırma kurumu da bu klinik araştırmayla ilgili ücret alamaz.[8–9] Önce merkezden projenin hangi araştırma türüne girdiğini açıklamasını isteyin. Ardından merkezden ve etik kuruldan, taramayı geçememe veya araştırmadan ayrılma sonrasında oluşan masraflar dâhil, her bir masrafın kime ait olduğunu yazılı olarak açıklamalarını isteyin. Standart tedavi, seyahat ve konaklamanın araştırmayla ilgili masraf sayılıp sayılmadığı her durumda aynı şekilde değerlendirilemez. Masraflar konusunda anlaşmazlık varsa ayrıntılı dökümleri ve makbuzları saklayın; etik kurula ve ilgili yetkili makamlara danışın. Sigorta kapsamı için sigorta şirketinden yazılı teyit alınmalıdır.

İlk uygulamadan önce ayrılma ve bakımın devri konusunda anlaşın. Çin’in İnsanları İçeren Yaşam Bilimleri ve Tıp Araştırmalarının Etik İncelemesine İlişkin Tedbirler düzenlemesinin uygulandığı araştırmalarda katılımcı veya yasal temsilcisi, herhangi bir aşamada koşulsuz olarak araştırmadan ayrılma hakkına sahiptir ve bu nedenle haksız muamele görmemelidir.[10] Reşit olmayanlar veya hukuki işlem ehliyeti sınırlı kişiler için özel işlemleri etik kuruldan öğrenebilirsiniz. Tedavinin güvenli biçimde kesilmesini ve takibi doktorla görüşebilirsiniz; ancak bu, ayrılmanın ön koşulu değildir. Hastalık ilerlediğinde, enjeksiyonlara devam edilemediğinde, kendi isteğinizle ayrıldığınızda veya araştırma sona erdiğinde ilaca devam edilip edilemeyeceğini, masrafları kimin karşılayacağını ve sonraki tedaviyi hangi doktorun düzenleyeceğini netleştirin. Ülkenize döndüğünüzde sizi takip edecek doktora ürünün ve virüsün adları, uygulama ve birlikte kullanılan ilaç kayıtları, lezyonların yerleri, komplikasyonlar, virüsün vücuttan atılmasına ilişkin testler ve korunma gereklilikleri, acil durum planı ve araştırmacının iletişim bilgileri iletilmelidir. Ayrılmadan önce araştırma doktorundan seyahate uygunluğunuzu değerlendirmesini isteyin. Ülkenizde sizi kabul edecek doktorla kontrol tarihlerini ve olağan dışı bir durumda kiminle, nasıl iletişime geçeceğinizi doğrulayın. Ateş veya enfeksiyon belirtileri gelişirse hemen tedavi ya da araştırma ekibiyle iletişime geçin ve kişisel acil durum planınızı uygulayın; ekibe ulaşamıyorsanız veya durumunuz ağırsa en yakın acil servise başvurun. Yara kontrol altına alınmamışsa veya korunmayla ilgili sorunlar çözülmemişse de araştırma ekibiyle gecikmeden iletişime geçin.

Sık sorulan sorular

Aileme mutlaka bulaşır mı?

Bulaşması kesin değildir. Virüsün vücuttan atılma ve bulaşma riski ürüne göre değişir. Yara bakımını bu araştırmanın yazılı talimatlarına göre yapın; kazara temas olursa araştırma ekibiyle iletişime geçin. Risk olmadığına kendiniz karar vermeyin.

Bağışıklığım zayıfsa veya hamileysem kesinlikle katılamaz mıyım?

Bu, protokole bağlıdır. ABD T-VEC ürün bilgisi, bağışıklığı zayıf kişilerde ve hamilelerde kullanımı yasaklar. Bu, söz konusu ürüne ait bir kuraldır ve doğrudan tüm araştırmalara genellenemez. Tarama öncesinde ilgili durumlarınızı araştırmacıya kendiniz bildirin.[2]

Kayıt numarasını bulduysam uçak bileti alabilir miyim?

Önce kayıtta belirtilen merkezle iletişime geçerek katılımcı grubunu, kontenjanı ve yurt dışından hasta kabul koşullarını doğrulayın. Ardından araştırma ekibinin belgelerinizi ön değerlendirmeden geçirmesini ve merkezdeki tarama düzenini açıklamasını isteyin. Ön taramayı geçmek de nihai katılımı garanti etmez.

Taramayı geçemezsem veya araştırma sırasında ayrılırsam ne olur?

Yukarıda açıklandığı şekilde ayrılma hakkınız vardır. Tedavinin güvenli biçimde kesilmesi ve takip doktorla görüşülebilir; bunlar ayrılmanın ön koşulu değildir. Onamı imzalamadan önce araştırma ekibinden ve etik kuruldan, taramayı geçememe veya ayrılma sonrasındaki masrafları ve bunların dayanaklarını, sonraki tetkikleri ve iletişim kurulacak kişileri yazılı olarak açıklamalarını isteyin. Sizi takip eden doktorla tedavinin devamını planlayın. Araştırma bittikten sonra ilaç sağlanıp sağlanmayacağı, ilgili protokole ve fiilî düzenlemelere bağlıdır.

İğneyle girilebilecek lezyonum yoksa yine de katılma şansım var mı?

Bazı araştırmalarda başka uygulama yolları kullanılır; ancak bunların da kendilerine özgü katılım ve dışlama koşulları vardır. Tüm görüntülerinizi değerlendirmesi için araştırmacıya verin. Yalnızca yazılı rapora bakarak kendiniz karar vermeyin.

Ateşim çıkarsa veya bakım veren kişi pansuman malzemesine kazara temas ederse ne yapmalıyım?

Ateş veya enfeksiyon belirtileri gelişirse hemen tedavi ya da araştırma ekibiyle iletişime geçin ve kişisel acil durum planınızı uygulayın. Ekibe ulaşamıyorsanız veya durumunuz ağırsa en yakın acil servise başvurun; sağlık çalışanlarına ürünün adını ve araştırma ekibinin bilgilerini verin. Pansuman malzemesine kazara temas edilirse, ürüne ait maruziyet sonrası talimatlara göre hemen araştırma ekibiyle iletişime geçin. Yola çıkmadan önce ürünün adını ve araştırma ekibinin iletişim bilgilerini yanınızda taşıyabileceğiniz biçimde edinin.

Ülkeme döndükten sonra tüm kontrolleri orada yaptırabilir miyim?

Bu, protokole ve iki ülkedeki hastanelerin bakımı koordine edip edememesine bağlıdır. Bazı uygulamaların, örnek alımlarının veya değerlendirmelerin araştırma merkezinde yapılması gerekebilir. Takiplerin atlanmaması için araştırma ekibi ve ülkenizdeki doktorla her birini önceden doğrulayın.

Kaynaklar

1. Shanghai Pharmaceuticals: Rekombinant insan adenovirüsü tip 5 enjeksiyonu için klinik araştırma izni duyurusu (2023). Şirket duyurusudur; güncel onay kapsamı ve ilacın sağlanabilirliği ayrıca doğrulanmalıdır.

2. ABD DailyMed: IMLYGIC tam reçeteleme bilgisi. ABD ürün bilgisidir; Çin’de onaylandığı anlamına gelmez.

3. ABD FDA: IMLYGIC hasta ilaç rehberi.

4. Çin Ulusal Tıbbi Ürünler İdaresi: İlaç klinik araştırmalarının kaydına ilişkin işlemler.

5. ClinicalTrials.gov: NCT05886075 araştırma kaydı. Koşullar yalnızca belirli bir protokol örneği olarak verilmiştir; katılımcı alımı konusunda merkezin o tarihteki teyidi esas alınmalıdır.

6. Chesney ve arkadaşları: MASTERKEY-265 randomize faz III araştırması, Journal of Clinical Oncology.

7. ABD FDA: Virüs veya bakteri temelli gen tedavisi ve onkolitik ürünlerde vücuttan atılma araştırmaları rehberi.

8. Çin Halk Cumhuriyeti İlaç İdaresi Kanunu Uygulama Yönetmeliği, madde 8.

9. Biyomedikal Yeni Teknolojilerin Klinik Araştırmaları ve Klinik Uygulamaya Aktarılmasının Yönetimi Hakkında Yönetmelik, madde 2, 3 ve 20.

10. Çin Ulusal Sağlık Komisyonu Bülteni: İnsanları İçeren Yaşam Bilimleri ve Tıp Araştırmalarının Etik İncelemesine İlişkin Tedbirler, madde 17 ve 19.

11. ABD Ulusal Kanser Enstitüsü: Kanser tedavisi sırasında enfeksiyon ve nötropeni.