Uji klinis virus onkolitik: apa yang perlu diperiksa sebelum mendaftar ke Tiongkok?

Jika Anda mempertimbangkan pergi ke Tiongkok untuk mengikuti uji klinis virus onkolitik, dapatkan terlebih dahulu nama produk, nomor registrasi penelitian, dan pusat yang akan menerima Anda. Mintalah dokter onkologi yang selama ini merawat Anda dan tim peneliti bersama-sama meninjau kondisi penyakit, pilihan terapi yang tersedia, dan syarat keikutsertaan. Penelitian yang sudah terdaftar belum tentu masih memiliki tempat di pusat tersebut, dan belum berarti Anda memenuhi syarat. Sebelum berangkat dan membayar, pastikan juga jadwal pemberian terapi, perlindungan pendamping, biaya, serta pengaturan pengobatan setelah mengundurkan diri.

Poin penting

• Virus onkolitik memiliki jenis dasar virus, modifikasi, dan cara pemberian yang berbeda. Hasil satu penelitian tidak dapat langsung diterapkan pada produk atau kanker lain.
• Jika protokol memerlukan suntikan ke dalam tumor, dokter juga harus menilai apakah lesi dapat ditusuk dengan aman, termasuk berulang kali bila diperlukan. Adanya “lesi” dalam laporan pencitraan tidak berarti lesi tersebut dapat disuntik.
• Jika timbul demam atau tanda infeksi, segera hubungi tim perawatan atau penelitian dan ikuti rencana penanganan darurat pribadi Anda. Jika tim tidak dapat dihubungi atau kondisi Anda serius, datangi IGD terdekat dan beri tahu tenaga kesehatan tentang nama produk serta tim peneliti.[11] Cairan yang merembes dari luka atau lesi yang membesar juga harus segera dilaporkan; jangan menganggapnya sendiri sebagai reaksi normal atau tanda terapi berhasil.
• Dapatkan dahulu petunjuk tertulis tentang perawatan lokasi suntikan, pelepasan virus dari tubuh, dan perlindungan orang yang berkontak, serta kontak untuk keadaan darurat dan tindak lanjut lintas negara, sebelum menentukan perjalanan.

Pastikan dahulu jenis terapi yang Anda lihat

Virus onkolitik dipilih atau dimodifikasi untuk menginfeksi dan menghancurkan sel tumor; sebagian juga ditujukan untuk mengaktifkan respons imun antitumor. Namun, terapi ini tidak menjamin bahwa hanya sel kanker yang terpengaruh, atau bahwa setiap orang akan memperoleh manfaat.

Mintalah penyedia menuliskan nama produk, jenis virus dan modifikasinya, apakah virus dapat memperbanyak diri, cara pemberian, apakah digunakan sendiri atau bersama obat lain, serta jenis kanker dan tahap pengobatan yang dituju. Mintalah penelitian pada manusia yang sesuai dengan regimen tersebut, bukan hanya keterangan tentang “virus generasi baru” atau hasil laboratorium.

Produk yang sudah dipasarkan, penggunaan di luar persetujuan, dan uji klinis harus diverifikasi secara terpisah. Sebagai contoh, pengumuman Shanghai Pharmaceuticals, perusahaan Tiongkok, pada 2023 menyatakan bahwa suntikan adenovirus manusia rekombinan tipe 5 (安柯瑞) sebelumnya telah disetujui di Tiongkok untuk kanker nasofaring stadium lanjut; penggunaan untuk asites ganas yang disebutkan dalam pengumuman yang sama saat itu mendapat izin untuk menjalani uji klinis. Pengumuman tersebut tidak dapat menggantikan informasi persetujuan obat di Tiongkok yang berlaku saat ini, informasi produk terbaru, atau konfirmasi ketersediaan obat dari rumah sakit. Pengumuman itu juga tidak menunjukkan bahwa penggunaannya untuk jenis kanker lain telah disetujui. Mintalah rumah sakit memberikan nomor persetujuan yang berlaku, informasi produk lengkap dalam bahasa Mandarin, indikasi spesifik, dan regimen yang direncanakan. Jika penggunaannya di luar informasi produk yang disetujui, tanyakan dasar pengobatan, persetujuan setelah penjelasan, dan biayanya.

T-VEC (IMLYGIC) di Amerika Serikat adalah produk lain. Informasi produk di AS menyebutkan penggunaannya sebagai terapi lokal untuk lesi melanoma pada kulit, bawah kulit, atau kelenjar getah bening yang kambuh setelah operasi pertama dan tidak dapat diangkat melalui operasi; produk ini belum terbukti memperbaiki kesintasan keseluruhan atau memengaruhi metastasis pada organ dalam. Hal ini tidak dapat dijadikan bukti persetujuan di Tiongkok atau efektivitas virus lain.[1–3]

Cara memverifikasi penelitian di Tiongkok dan memastikan pusat menerima pendaftaran

1. Mintalah penyedia memberikan nama lengkap penelitian, nomor registrasi, sponsor, rumah sakit dan lokasi kampus rumah sakit yang akan dituju, serta nama peneliti. Uji klinis untuk registrasi obat dapat dicari berdasarkan nomor di Platform Registrasi dan Publikasi Informasi Uji Klinis Obat Tiongkok. Cocokkan produk, jenis kanker, fase uji klinis, pusat penelitian, dan status penelitian.[4]
2. Hubungi tim penelitian klinis pusat tersebut melalui saluran resmi yang dipublikasikan rumah sakit. Pastikan apakah catatan registrasi sesuai dengan kelompok peserta yang sedang diteliti, apakah masih ada tempat, apakah pasien dari luar negeri diterima, dan dokumen apa yang diperlukan untuk praskrining. Pembaruan informasi registrasi dapat terlambat; perekrutan yang masih berlangsung untuk penelitian secara keseluruhan juga tidak berarti setiap pusat atau kelompok peserta sedang menerima pendaftaran.
3. Mintalah lembar persetujuan setelah penjelasan untuk pasien versi terbaru. Tanyakan tujuan penelitian, pembagian kelompok secara acak dan kelompok pembanding, pilihan pengobatan rutin, serta potensi manfaat dan risiko. Pastikan informasi tentang penelaahan etik dan pelaksanaan penelitian di pusat tersebut. Jika ada biaya yang tidak jelas atau identitas penelitian tidak dapat diberikan, tunda pembayaran dan perjalanan.

Jenis penelitian dan saluran registrasinya dapat berbeda. Jika nomor registrasi yang diberikan berasal dari sistem lain, mintalah tim peneliti menjelaskan platform registrasi, penelaahan etik, dan kesesuaiannya dengan penelitian tersebut. Registrasi sendiri tidak membuktikan efektivitas, menjamin keamanan, atau menggantikan skrining akhir oleh peneliti.

Dokumen yang perlu disiapkan untuk penilaian awal kelayakan

Serahkan dahulu dokumen kepada dokter yang selama ini merawat Anda dan tim peneliti. Jangan menghentikan obat sendiri. Mintalah penjelasan apakah praskrining dapat dilakukan dari jarak jauh dan pemeriksaan mana yang harus diulang di pusat penelitian.

• Kondisi penyakit dan riwayat pengobatan: laporan patologi dan, bila diperlukan, preparat jaringan atau blok parafin; catatan stadium dan diagnosis; nama tindakan operasi, radioterapi, dan obat, tanggal mulai dan selesai, hasil, serta efek sampingnya; daftar obat saat ini, termasuk kortikosteroid, obat penekan kekebalan, dan antivirus.
• Lesi dan kondisi tubuh: laporan serta gambar asli pencitraan terbaru, lokasi lesi dan gejalanya, serta hasil pemeriksaan terbaru seperti darah lengkap dan fungsi hati serta ginjal. Tim peneliti harus menilai sesuai protokol apakah penyakit dapat diukur dan apakah pemberian terapi aman.
• Infeksi dan kondisi keluarga: sampaikan dengan jujur infeksi yang sedang atau pernah dialami, gangguan kekebalan tubuh, transplantasi, penyakit autoimun, kehamilan atau menyusui, serta apakah ada ibu hamil, bayi baru lahir, atau orang dengan kekebalan tubuh lemah yang tinggal serumah. Pembatasan spesifik berbeda menurut produk dan protokol.

Untuk suntikan ke dalam tumor, mintalah dokter menunjukkan lesi yang akan disuntik pada gambar pencitraan. Tanyakan apakah diperlukan panduan seperti USG atau CT, kemungkinan perdarahan atau cedera organ di sekitarnya, apakah penusukan dapat diulang, serta siapa yang menangani nyeri, infeksi, atau rembesan setelah tindakan. Lesi yang terletak dalam dan benjolan bawah kulit yang dapat diraba memiliki tantangan tindakan yang berbeda. Cara pemberian lain, seperti melalui pembuluh darah vena, memiliki syarat kelayakan dan risiko masing-masing; syarat suntikan ke dalam tumor tidak dapat langsung diterapkan.

Protokol penelitian mungkin mensyaratkan jeda setelah pengobatan sebelumnya berakhir. Jangan menghentikan pengobatan yang sedang dijalani sendiri demi memenuhi syarat: mintalah dokter penelitian dan dokter yang selama ini merawat Anda bersama-sama memastikan apakah jeda diperlukan, risiko selama menunggu, dan rencana pengobatan sementara. Kelayakan akhir hanya dapat ditentukan oleh tim peneliti berdasarkan hasil skrining lengkap.[5]

Cara memahami bukti efektivitas dan risiko

Tanyakan dahulu kepada peneliti: apakah hasil ini berasal dari virus yang sama, jenis kanker yang sama, tahap pengobatan yang serupa, dan cara pemberian atau regimen kombinasi yang sama? Percobaan pada hewan, terdeteksinya virus di dalam tumor, atau perubahan penanda kekebalan dapat membantu menjelaskan mekanisme, tetapi tidak langsung membuktikan bahwa pasien hidup lebih lama. Penelitian awal berskala kecil biasanya terutama menilai keamanan, dosis, dan respons awal. Ada atau tidaknya kelompok pembanding, jumlah peserta, dan apakah respons telah dikonfirmasi akan memengaruhi penafsiran hasil.

Sebagai contoh, uji acak fase III pada 692 peserta dengan melanoma membandingkan T-VEC ditambah pembrolizumab dengan plasebo ditambah pembrolizumab. Uji tersebut tidak menunjukkan perbaikan yang bermakna secara statistik pada kesintasan tanpa progresi maupun kesintasan keseluruhan. Hasil ini berlaku untuk kombinasi dan kelompok pasien tersebut; hasilnya tidak dapat digunakan untuk menyimpulkan bahwa semua kombinasi virus onkolitik tidak efektif. Temuan awal tentang “sinergi imun” juga tidak dapat digunakan untuk menyimpulkan bahwa kombinasi lain pasti efektif.[6]

Mintalah tim peneliti membedakan kejadian tidak diinginkan yang sudah diamati dari risiko produk yang masih diteliti, dan menjelaskan secara tertulis:

• Jika muncul demam, menggigil, lemas, atau nyeri di lokasi suntikan, kondisi apa yang mengharuskan Anda segera menghubungi tim dan kapan harus ke IGD; siapa yang bertanggung jawab memeriksa untuk menyingkirkan infeksi dan komplikasi lain.
• Infeksi yang mungkin disebabkan virus, masalah luka setempat, kerusakan organ terkait, dan risiko tambahan dari obat kombinasi; mana yang sudah diketahui dan mana yang masih belum pasti.
• Jika tersedia obat antivirus yang sesuai untuk penanganan, kapan digunakan, di mana mendapatkannya, dan apakah obat tersebut mungkin memengaruhi terapi penelitian.
• Kondisi apa yang mengharuskan pemberian terapi ditunda atau dihentikan, rumah sakit mana yang akan menangani kejadian tidak diinginkan serius, dan cara menghubungi peneliti.

Setelah suntikan, lesi mungkin mengalami perubahan akibat peradangan atau benar-benar mengalami progresi. Tim peneliti harus menjelaskan cara menilai lesi yang disuntik dan yang tidak disuntik secara terpisah, kriteria pencitraan yang digunakan, apakah diperlukan pemeriksaan ulang untuk konfirmasi, dan tindakan jika gejala memburuk atau organ terdampak. Jangan menganggap sendiri pembesaran tumor sebagai progresi semu, atau menunggu hingga jadwal kunjungan berikutnya untuk melaporkannya.

Pastikan perlindungan, biaya, dan perawatan lanjutan sebelum berangkat

Dapatkan dahulu petunjuk perlindungan tertulis yang khusus untuk produk tersebut. “Pelepasan” virus berarti produk mungkin keluar dari tubuh melalui luka, cairan tubuh, atau bahan buangan tubuh. Hal ini berbeda dari penyebaran virus di dalam tubuh; kemungkinan penularan dan cara perlindungannya bergantung pada produk.[7] Pasien dan pendamping perlu bersama-sama memastikan kepada perawat penelitian: cara menutup dan membersihkan lokasi suntikan, cara membuang balutan bekas, pembatasan kontak dengan cairan tubuh atau hubungan seksual, tindakan jika terjadi rembesan atau kontak tidak sengaja, serta berapa lama langkah perlindungan harus dilakukan. Jika ada ibu hamil, bayi baru lahir, atau orang dengan kekebalan tubuh lemah di rumah, beri tahu tim terlebih dahulu dan atur pendamping yang sesuai. Jangan menerapkan lama perlindungan produk lain pada diri Anda.

Buat daftar jadwal dan biaya. Mintalah pusat penelitian mencantumkan jadwal skrining, biopsi, setiap suntikan dan observasi, perawatan luka, pemeriksaan virus, pencitraan ulang, terapi kombinasi, serta tindak lanjut. Tandai mana yang mengharuskan Anda tetap berada di Tiongkok dan mana yang dapat dilakukan oleh dokter setelah Anda pulang ke negara asal.

Di Tiongkok, sponsor dan institusi pelaksana uji klinis obat tidak boleh membebankan biaya terkait uji klinis kepada peserta. Jika proyek merupakan penelitian klinis yang termasuk dalam cakupan Peraturan tentang Pengelolaan Penelitian Klinis dan Penerapan Translasi Klinis Teknologi Biomedis Baru, institusi pemrakarsa dan institusi penelitian klinis juga tidak boleh membebankan biaya terkait penelitian klinis tersebut.[8–9] Mintalah pusat menjelaskan dahulu jenis penelitian proyek tersebut, lalu mintalah pusat dan komite etik menjelaskan secara tertulis pihak yang menanggung setiap biaya, termasuk biaya setelah tidak lolos skrining atau mengundurkan diri. Apakah pengobatan rutin, perjalanan, dan penginapan termasuk biaya terkait penelitian harus ditentukan sesuai keadaan masing-masing. Jika ada sengketa biaya, simpan rincian dan kuitansi, lalu konsultasikan dengan komite etik dan instansi berwenang terkait. Cakupan asuransi harus dikonfirmasi secara tertulis oleh perusahaan asuransi.

Sepakati pengunduran diri dan serah terima perawatan sebelum pemberian pertama. Untuk penelitian yang tunduk pada Ketentuan Penelaahan Etik Penelitian Ilmu Hayati dan Kedokteran yang Melibatkan Manusia di Tiongkok, peserta atau walinya berhak mengundurkan diri tanpa syarat pada tahap apa pun dan tidak boleh diperlakukan tidak adil karena hal tersebut.[10] Prosedur khusus bagi anak di bawah umur atau orang dengan kecakapan hukum terbatas dapat dikonfirmasi kepada komite etik. Anda dapat membahas penghentian terapi yang aman dan tindak lanjut dengan dokter, tetapi hal ini bukan prasyarat untuk mengundurkan diri. Tanyakan apakah obat dapat dilanjutkan, siapa yang menanggung biaya, dan dokter mana yang mengatur pengobatan berikutnya jika penyakit memburuk, suntikan tidak dapat dilanjutkan, Anda memilih mengundurkan diri, atau penelitian berakhir. Dokter yang menerima Anda setelah pulang harus mendapat nama produk dan virus, catatan pemberian terapi dan obat kombinasi, lokasi lesi, komplikasi, hasil pemeriksaan pelepasan virus dan persyaratan perlindungan, rencana darurat, serta kontak peneliti. Sebelum berangkat pulang, mintalah dokter penelitian menilai kelayakan Anda untuk bepergian. Bersama dokter yang akan menerima Anda di negara asal, pastikan tanggal pemeriksaan ulang dan jalur kontak jika terjadi masalah. Jika timbul demam atau tanda infeksi, segera hubungi tim perawatan atau penelitian dan ikuti rencana penanganan darurat pribadi Anda. Jika tim tidak dapat dihubungi atau kondisi Anda serius, datangi IGD terdekat. Jika masalah luka belum terkendali atau masalah perlindungan belum terselesaikan, hubungi juga tim peneliti sesegera mungkin.

Pertanyaan umum

Apakah anggota keluarga pasti tertular?

Belum tentu. Risiko pelepasan dan penularan virus berbeda antarproduk. Rawat luka sesuai petunjuk tertulis penelitian ini dan hubungi tim peneliti jika terjadi kontak tidak sengaja. Jangan menganggap sendiri bahwa tidak ada risiko.

Apakah orang dengan kekebalan tubuh lemah atau ibu hamil pasti tidak boleh ikut?

Bergantung pada protokolnya. Informasi produk T-VEC di AS melarang penggunaannya pada orang dengan kekebalan tubuh lemah dan ibu hamil. Ketentuan ini khusus untuk produk tersebut dan tidak dapat langsung diterapkan pada semua penelitian. Sampaikan kondisi terkait kepada peneliti sebelum skrining.[2]

Jika sudah menemukan nomor registrasi, boleh langsung memesan tiket pesawat?

Hubungi dahulu pusat spesifik yang terdaftar untuk memastikan kelompok peserta, ketersediaan tempat, dan syarat penerimaan pasien dari luar negeri. Setelah itu, mintalah tim peneliti meninjau awal dokumen dan menjelaskan pengaturan skrining di lokasi. Lolos praskrining juga tidak menjamin penerimaan akhir.

Bagaimana jika tidak lolos skrining atau mengundurkan diri di tengah penelitian?

Anda berhak mengundurkan diri sebagaimana dijelaskan di atas. Penghentian terapi yang aman dan tindak lanjut dapat dibahas dengan dokter, tetapi bukan prasyarat untuk mengundurkan diri. Sebelum menandatangani persetujuan, mintalah tim peneliti dan komite etik menjelaskan secara tertulis biaya setelah tidak lolos skrining atau mengundurkan diri beserta dasarnya, pemeriksaan lanjutan, dan kontak yang dapat dihubungi. Sepakati juga kelanjutan pengobatan dengan dokter yang selama ini merawat Anda. Ketersediaan obat setelah penelitian berakhir bergantung pada protokol dan pengaturan yang sebenarnya.

Jika tidak ada lesi yang dapat ditusuk, apakah masih ada kesempatan ikut?

Sebagian penelitian menggunakan cara pemberian lain, tetapi tetap memiliki syarat penerimaan dan pengecualian masing-masing. Serahkan gambar pencitraan lengkap kepada peneliti untuk dinilai; jangan menentukan sendiri hanya berdasarkan laporan tertulis.

Apa yang harus dilakukan jika timbul demam atau pendamping tidak sengaja menyentuh balutan?

Jika timbul demam atau tanda infeksi, segera hubungi tim perawatan atau penelitian dan ikuti rencana penanganan darurat pribadi Anda. Jika tim tidak dapat dihubungi atau kondisi Anda serius, datangi IGD terdekat dan beri tahu tenaga kesehatan tentang nama produk serta tim peneliti. Jika terjadi kontak tidak sengaja dengan balutan, ikuti petunjuk penanganan paparan produk tersebut dan segera hubungi tim peneliti. Sebelum berangkat, dapatkan catatan nama produk dan kontak tim peneliti yang dapat dibawa setiap saat.

Apakah semua pemeriksaan ulang dapat dilakukan setelah pulang ke negara asal?

Bergantung pada protokol dan kemampuan kedua rumah sakit mengoordinasikan perawatan. Sebagian pemberian terapi, pengambilan sampel, atau penilaian mungkin harus dilakukan di pusat penelitian. Mintalah tim peneliti dan dokter di negara asal memastikan setiap kegiatan terlebih dahulu agar tidak ada kunjungan tindak lanjut yang terlewat.

Sumber

1. Shanghai Pharmaceuticals: pengumuman persetujuan uji klinis suntikan adenovirus manusia rekombinan tipe 5 (2023). Pengumuman perusahaan; cakupan persetujuan dan ketersediaan obat saat ini tetap harus diperiksa.

2. DailyMed AS: informasi peresepan lengkap IMLYGIC. Informasi produk AS, bukan bukti persetujuan di Tiongkok.

3. FDA AS: panduan penggunaan IMLYGIC untuk pasien.

4. Badan Pengawas Obat Nasional Tiongkok: ketentuan registrasi uji klinis obat.

5. ClinicalTrials.gov: catatan penelitian NCT05886075. Persyaratan hanya menjadi contoh protokol tertentu; status perekrutan mengikuti konfirmasi pusat pada saat itu.

6. Chesney dan rekan: penelitian acak fase III MASTERKEY-265, Journal of Clinical Oncology.

7. FDA AS: panduan penelitian pelepasan virus untuk terapi gen berbasis virus atau bakteri dan produk onkolitik.

8. Peraturan Pelaksanaan Undang-Undang Pengelolaan Obat Republik Rakyat Tiongkok, Pasal 8.

9. Peraturan tentang Pengelolaan Penelitian Klinis dan Penerapan Translasi Klinis Teknologi Biomedis Baru, Pasal 2, 3, dan 20.

10. Buletin Komisi Kesehatan Nasional Tiongkok: Ketentuan Penelaahan Etik Penelitian Ilmu Hayati dan Kedokteran yang Melibatkan Manusia, Pasal 17 dan 19.

11. Institut Kanker Nasional AS: infeksi dan neutropenia selama pengobatan kanker.